在张四维之后，申时行坐上首辅的位子。他也当真是做到了一个首辅所应当做的。政务宽大、能容纳人。而在他做首辅的这段时间，朝中的很多矛盾，即便是不能完全消除，却是都有了极大的调和。
不过，申时行却也是明白，自己的这个首辅，其实并没有太多的功劳。他当上首辅的时候，虽然说张居正才离开不久，而且朝中的那些人对于《一条鞭法》的事情也都还是耿耿于怀。但是这些情况到他这个时候已经并不激烈了。归根结题，还是因为之前，这股热潮已经被张四维给压制下去了。所以，申时行的这个首辅，当着还是非常舒心的。
不过也正是因为舒心，所以申时行知道何时应该退去。他明白，自己当了这八九年时间的首辅，也是足够了。而且他也的确是年纪不小了。因此，就在万历二十年，在他五十七岁的时候，申时行请辞致仕，告老还乡了。而朱翊钧也是同意了他的请求。